肿瘤抑制新途径 引发制药巨头激烈竞逐的赛诺根SERD技术究竟是什么？

2014年,赛诺根制药(Seragon Pharmaceuticals)旗下一款关键SERD(选择性雌激素受体降解剂)乳腺癌药物ARN-810正处于I期临床阶段,瑞士制药巨头罗氏(Roche)便以17.25亿美元将其收购,这一口服SERD技术随后更催生了辉瑞、诺华、赛诺菲、阿斯利康等制药巨头们角逐的又一乳腺癌利基市场。华尔街著名投行Jefferies Group称之为每年至少30亿美元以上的市场机会。

SERD是雌激素受体(ER)的竞争性拮抗剂,可以诱导ER构象改变,进而诱导受体降解。即便在激素依赖性乳腺癌对内分泌治疗产生抗性的情况下,SERD依旧可阻断该类肿瘤的信号通路。

就在近期,这一市场迎来了重磅进展。赛诺菲旗下的SAR439859胶囊在中国申报IND(受理号:JXHL2000021),且SAR439859作为ER+/HER2-乳腺癌患者的二线治疗药,已进入II期临床试验。

与之相比,罗氏的SERD研发进展则要超前一步。在当初收购赛诺根制药时,罗氏便认定这是一种能够真正改变乳腺癌市场规则的药物。尽管ARN-810作为前一代SERD已经终止临床,但罗氏却通过赛诺根制药的技术优化出了第三代SERD RG6171。罗氏还透露,目前RG6171已经进入III期临床试验,该试验将CDK4抑制剂与SERD联合用于一线治疗,并称其是“best-in-class”(同类最佳)。

一直以来,ER+/HER2-乳腺癌的治疗以内分泌疗法为主。长期使用第一代选择性雌激素受体调节剂如它莫西芬(tamoxifen)、阿那曲唑、芳香酶抑制剂不仅导致患者产生耐药性,还极易复发。

这就为开发SERD提供了思路,研发人员通过在非甾体类母核上拼接一个合适的侧链,合成了可口服吸收的SERD。SERD具有诱导受体降解的功能,具有抗耐药性的潜力。不过,为了追求更为理想的特性,科学家仍在不断优化其组成结构,而关键临床数据才是最终考验这些药物的直接体现。

最早获批上市的SERD是阿斯利康(AstraZeneca)的Faslodex,其在2002年获FDA批准上市,2018年销售额已突破10亿美元。Faslodex通常是作为芳香化酶抑制剂治疗无效后的二线治疗。遗憾的是,Faslodex肌注给药的方式和生物利用度低限制了该药的持续发力,因此制药行业亟需开发一款更为高效的口服药物。

在SERD临床进展中,赛诺根制药技术推动的RG6171最先走进III期临床试验,AR439859作为ER+/HER2-乳腺癌患者的二线治疗药的II期临床结果预计在2020年底前公布,最快将在2021年向美国FDA递交新药上市申请。赛诺菲新任CEO甚至将其定位为集团六大增长动力之一,这更使得SERD作用机制成为全行业的焦点。

据EvaluatePharma披露的数据显示,辉瑞(Pfizer)与Zentails联合开发的Zn-c5,G1 Therapeutics公司的rintodestrant以及诺华(Novartis)旗下LSZ102的临床数据都有望在2020年出炉,阿斯利康旗下的AZD9833也已经进入II期临床。此外,Radius Health公司的elacestrant也已经进入EMERALD研究,该药物在之前的实验中获得了良好的缓解率数据,但由于该公司战略规划的改变,该公司已计划不再对该项目继续投资。