20240827-袁洪教授专访：填补国内空白，从中国III期临床研究看依普利酮对于我国高血压管理的临床意义

作为新一代醛固酮受体拮抗剂（MRA），依普利酮相较于螺内酯，受体选择性更高，高钾血症、性激素相关不良反应发生更低，患者依从性更高。尽管依普利酮已在国际上使用超过20年，其临床有效性和安全性已得到一致认可，但长期以来未进入中国。2023年8月，依普利酮在中国获批上市，用于治疗高血压，可单独使用或与其他降压药物联合使用。近日，我们邀请到了依普利酮中国Ⅲ期临床研究Leading PI（主要研究者）中南大学湘雅三医院袁洪教授，就依普利酮中国Ⅲ期临床研究、依普利酮上市的临床意义等等话题进行了精彩分享，现将相关内容整理成文，以飨读者。

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医脉通：依普利酮在中国的获批主要基于其中国III期临床研究和国际临床应用经验，作为依普利酮中国III期临床研究的主要研究者，能否请您带我们回顾一下该研究？

袁洪教授：其实中国抗高血压药物的研究具有很长的历史，早在50年代，中国便研发了一系列高血压复方制剂。随着高血压人群增多，个体化治疗的差异，高血压新药研究，特别是针对不同机制的新药研究仍比较缺乏。依普利酮是上世纪80年代美国辉瑞公司首先研发的，但十分遗憾的是二三十年来该药一直未进入中国。

2019年，我国启动了依普利酮中国Ⅲ期临床研究，中国15个医疗机构参与该研究，且参与过程比较艰难，因为它启动时间正好是国内新冠大流行期间。研究团队克服了许多困难，于2021年完成了整个Ⅲ期临床研究。2023年新药依普利酮获批上市，用于治疗高血压，可单独使用或与其他降压药物联合使用，这对于从事高血压防治团队来说是特别高兴的事，其对我国高血压防治具有重要意义和价值。因为长期以来我国临床上MRA只有螺内酯，但螺内酯的副作用导致高血压患者不可能长期应用。在依普利酮中国Ⅲ期临床研究中，接近300例高血压患者应用依普利酮治疗的有效性、依从性和安全性均十分明确。所以依普利酮获得批准，为中国高血压患者治疗带来了较好的新选择。

医脉通：如您所说，依普利酮中国III期临床研究显示依普利酮的降压疗效与lǜ 沙坦钾相当，基于您的临床研究和实践经验，您认为这可能的原因是？

袁洪教授：由于依普利酮原研药没有获得中国进口许可，在依普利酮中国III期临床研究中，我们选择的对照药为lǜ 沙坦，这和依普利酮原研药的III期临床研究选择的对照药一致。依普利酮中国III期临床研究显示，对于轻中度高血压患者，依普利酮的降压疗效与lǜ 沙坦相当，依普利酮4周的有效率达到70%左右，8周继续维持在70%接近80%左右。

此外，lǜ 沙坦是临床常用降压药物，其除降压外，还能降低尿酸，具有广泛的适用人群。依普利酮的降压疗效和安全性均与lǜ 沙坦相当。作为一种醛固酮拮抗剂，依普利酮具有排钠保钾作用，因此其可能引起血钾升高，但在依普利酮中国III期临床研究中，未出现1例因使用依普利酮引起的高血钾。

另外，最近国际上较多比较MRA和钙拮抗剂、转化酶抑制剂和其他沙坦类的Meta分析均显示，依普利酮50mg或100mg与其他药物的降压疗效基本一致。依普利酮中国III期临床研究的研究对象为轻中度高血压患者，我认为依普利酮用于上述人群是适合的，且在临床上依普利酮应适用更多人群，如合并心脏功能不全，难治性高血压，这也是国际欧美指南中反复提到的适应症。

医脉通：依普利酮获批对于我国高血压的治疗具有怎样的临床治疗价值？是否有望改善患者的治疗现状？

袁洪教授：每种降压药的适用人群大概是50%，所以每种药物都不可能完全适用每个高血压患者。目前高血压治疗的现状是仍缺乏适合每个个体的降压药物，因此需要更多的高血压治疗新药。依普利酮作为选择性甾体类醛固酮拮抗剂，比传统的螺内酯具有明显差异，其不会引起性激素相关不良反应。此外，在依普利酮中国III期临床研究中，对于轻中度高血压，依普利酮未引起血钾异常。因此，轻中度高血压患者可以长期应用依普利酮。

另外，目前我国血压人群快速增加，其中难治性高血压患者比例较高。依普利酮是难治性高血压患者降压治疗的有效补充。近期多个难治性高血压专家共识和循证证据均反复提出，依普利酮应作为难治性高血压治疗不达标的首选推荐药物。其中近期发布的《2024中国高血压防治指南》推荐对于难治性高血压患者，如治疗后血压仍未控制，可考虑加用第4种降压药，首选醛固酮受体拮抗剂，如螺内酯、依普利酮。此外，《2024中国高血压防治指南》指出对于使用≥5 种降压药（其中需包含噻嗪类利尿剂和醛固酮受体拮抗剂 MRA）血压仍末达标患者则诊断为顽固性高血压。

最后，作为依普利酮中国Ⅲ期临床研究的主要研究者，我觉得依普利酮填补了国内选择性MRA药物空白，为高血压患者带来了新的药物选择，希望依普利酮在中国的应用能够改善我国高血压达标现状。

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